分子動力學模擬篩選mTOR1信號通路抑制劑

雷帕霉素復合物1（mTORC1）的機制靶標過活躍與多種疾病（例如癌癥和糖尿病）有關。可以通過有效抑制mTORC1來治療，這可以通過防止精氨酸破壞mTORC1亞基1（CASTOR1）的細胞質精氨酸傳感器而實現，該蛋白通過與CASTOR1結合而朝向RAGS亞復合物2（GATOR2）復合物活化。一個有吸引力的想法是確定精氨酸類似物與CASTOR1的結合能力與精氨酸一樣，但不會破壞CASTOR1–GATOR2的相互作用。本項目進行了分子動力學模擬，研究了精氨酸類似物與CASTOR1的結合以及結合自由能，然后計算氫鍵的形成，均方根偏差和均方根波動動力學。結果：結合自由能的計算表明，Nα-乙酰基精氨酸，瓜氨酸和去甲精氨酸與CASTOR1具有足夠的結合親和力，可與精氨酸競爭。氫鍵分析表明，norarginine，N α -乙酰基-精氨酸和d精氨酸具有更多H鍵，可以促進其進入窄結合口袋。結論：Norarginine和N α -乙酰基精氨酸是mTORC1的抑制頂端候選藥物，用N α -乙酰基-精氨酸是最好的選擇。